แนวทางการใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งและผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูก


Guideline for Antibacterial Prophylaxis Administration in Pediatric Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplantation

นพ.ทรงภูมิ อธิภูกนก
ผศ.พญ.อรศรี วิทวัสมงคล
หน่วยโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล


การติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดและการติดเชื้อแบบรุกรานเป็นภาวะที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งที่ได้รับยาเคมีบำบัดและผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูก การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรีย
(systemic antibacterial prophylaxis) เป็นวิธีหนึ่งที่ช่วยลดความเสี่ยงของการติดเชื้อได้ การตัดสินใจให้ยาต้องคำนึงถึงประโยชน์ที่จะได้รับ ได้แก่ การลดอัตราการมีไข้ ภาวะ febrile neutropenia การติดเชื้อในกระแสเลือด และอัตราการเสียชีวิต นอกจากนี้ยังต้องคำนึงถึงผลด้านลบที่อาจตามมาได้ เช่น การติดเชื้อ Clostridioides difficile การติดเชื้อราแบบรุกราน ผลข้างเคียงของยา และการเกิดเชื้อแบคทีเรียดื้อยา เป็นต้น สำหรับการเลือกใช้ยาปฏิชีวนะนั้นต้องคำนึงถึงระบาดวิทยาและรูปแบบการดื้อยาของเชื้อแบคทีเรียประจำถิ่น และยาที่มีใช้ในพื้นที่ร่วมด้วย1


แนวทางการให้การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็กกลุ่มนี้ยังไม่มีคำแนะนำในทางเวชปฏิบัติที่ชัดเจน
Lehrnbecher T. และคณะ ได้จัดทำแนวทางเวชปฏิบัติสำหรับการใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งที่ได้รับยาเคมีบำบัดและผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกขึ้น โดยมีคณะผู้จัดทำมาจากหลายประเทศในทวีปอเมริกาและยุโรป ตีพิมพ์ในวารสาร Clinical Infectious Disease ฉบับ 2 พฤศจิกายน 20191 โดยรวบรวมข้อมูลจากการศึกษาวิจัย randomized trial จำนวน 114 งานวิจัย ซึ่งรวมการศึกษาวิจัยเฉพาะในเด็ก 13 งานวิจัย และมีการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบ (systematic review) แบ่งระดับคำแนะนำเป็น strong และ weak คุณภาพหลักฐานแบ่งเป็นระดับ high, moderate, low และ very low สรุปเป็นแนวทางเวชปฏิบัติดังแสดงในบทความนี้


คำแนะนำที่
1 พิจารณาให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็ก acute myeloid leukemia (AML) และ relapsed acute lymphoblastic leukemia (relapsed ALL) ที่ได้รับ intensive chemotherapy ที่คาดว่าจะเกิดภาวะ severe neutropenia (absolute neutrophil count (ANC) < 500/µL) เป็นระยะเวลานานกว่า 7 วัน (คำแนะนำระดับ weak คุณภาพหลักฐานระดับ high) 

คำอธิบาย จากข้อมูลการศึกษาในผู้ป่วย AML และ relapsed ALL พบว่าความเสี่ยงของการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับยาปฏิชีวนะป้องกันการติดเชื้อสูงถึงร้อยละ 43 การให้ยา levofloxacin prophylaxis สามารถลดการติดเชื้อในกระแสเลือดในผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้ (RR 0.50, 95%CI 0.32-0.78) นอกจากนี้ยังช่วยลดการติดเชื้อ C. difficile ลดการใช้ยาปฏิชีวนะชนิดออกฤทธิ์กว้าง เช่น aminoglycoside, cephalosporin รุ่นที่ 3 และ 4 ที่ใช้รักษาภาวะ febrile neutropenia ได้2 จากหลักฐานในการลดการติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะ febrile neutropenia จึงแนะนำให้ใช้ systemic antibacterial prophylaxis ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ 

คำแนะนำนี้อยู่ในระดับ weak เนื่องจากมีหลักฐานพบว่า กลุ่มที่ได้ยาป้องกันมีโอกาสพบเชื้อแบคทีเรียดื้อยาเพิ่มขึ้นหากมีการติดเชื้อในกระแสเลือด และมีความเป็นไปได้ที่จะเกิดอุบัติการณ์เชื้อดื้อยาข้ามชนิด นอกจากนี้ข้อมูลจากการศึกษากลุ่มประชากรในงานวิจัย เมื่อนำมาใช้ในวงกว้างอาจให้ผลลัพธ์ที่ไม่แน่นอนได้ อีกทั้งยังไม่มีหลักฐานแสดงให้เห็นว่า การใช้ systemic antibacterial prophylaxis สามารถลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวมได้ อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันอัตราการเสียชีวิตจากการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดในผู้ป่วยกลุ่มนี้ต่ำมากและไม่พบการเสียชีวิตในผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับ levofloxacin prophylaxis


คำแนะนำที่
2 ไม่แนะนำให้ใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็กทุกรายที่ได้รับการวินิจฉัย acute lymphoblastic leukemia (ALL) ที่จะรับยาเคมีบำบัดระยะ induction (คำแนะนำระดับ weak คุณภาพหลักฐานระดับ low)

คำอธิบาย ผู้ป่วยเด็ก ALL มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อในกระแสเลือดต่ำกว่าผู้ป่วย AML และ relapsed ALL ดังนั้นประโยชน์จากการให้ systemic antibacterial prophylaxis อาจไม่ชัดเจน นอกจากนี้การแนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแก่ผู้ป่วย ALL ทุกรายอาจมีผลกระทบอย่างมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่ของการเกิดเชื้อดื้อยา เนื่องจาก ALL เป็นโรคมะเร็งในเด็กที่พบบ่อยที่สุด อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงของการเกิดภาวะ febrile neutropenia และการติดเชื้อในกระแสเลือดยังขึ้นอยู่กับสูตรยาเคมีบำบัด และปัจจัยด้านผู้ป่วย เช่น Down syndrome ประโยชน์จากการใช้ systemic antibacterial prophylaxis ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังต้องศึกษาวิจัยเพิ่มเติม นอกจากนี้ยังไม่แนะนำการใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในผู้ป่วยเด็ก ALL ที่รับยาเคมีบำบัดในระยะอื่นนอกเหนือจากระยะ induction ด้วย


คำแนะนำที่
3 ไม่ควรใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในเด็กที่ได้รับการรักษาที่คาดว่าจะไม่เกิดภาวะ severe neutropenia (ANC < 500/µL) เป็นระยะเวลานานกว่า 7 วัน (คำแนะนำระดับ strong คุณภาพหลักฐานระดับ moderate)

คำอธิบาย ในกรณีที่ความเสี่ยงของการติดเชื้อในกระแสเลือดต่ำ การให้ systemic antibacterial prophylaxis จะไม่พบความแตกต่างในการช่วยลดความเสี่ยงของการติดเชื้อเมื่อเปรียบเทียบกับการไม่ได้ให้ยา ดังนั้นในผู้ป่วยที่คาดว่าจะไม่เกิดภาวะ severe neutropenia เป็นระยะเวลานานกว่า 7 วัน ไม่ควรได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ เนื่องจากไม่ได้ประโยชน์ทางคลินิกที่ชัดเจนและอาจมีผลข้างเคียงจากการใช้ยา


คำแนะนำที่
4 ไม่แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็กที่ทำ autologous hematopoietic stem cell transplantation (autologous HSCT) (คำแนะนำระดับ weak คุณภาพหลักฐานระดับ low)

คำอธิบาย จากการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยที่ทำ autologous HSCT ที่ไม่ได้รับยาป้องกันการติดเชื้อมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อร้อยละ 11.5 ซึ่งน้อยกว่ากลุ่มผู้ป่วย AML และ relapsed ALL ที่มีความเสี่ยงร้อยละ 432 การให้ systemic antibacterial prophylaxis ในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะได้รับประโยชน์ในทางคลินิกน้อยเมื่อเทียบกับผลกระทบที่จะได้รับจากการเกิดเชื้อดื้อยา อย่างไรก็ตาม แพทย์อาจเลือกให้ systemic antibacterial prophylaxis หากการลดความเสี่ยงของการติดเชื้อในกระแสเลือด ทำให้สามารถดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้เป็นผู้ป่วยนอกได้


คำแนะนำที่
5 ไม่แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพื่อการป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็กที่จะทำ allogenic hematopoietic stem cell transplantation (allogenic HSCT)(คำแนะนำระดับ weak คุณภาพหลักฐานระดับ moderate)

คำอธิบาย หลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีเกี่ยวกับการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียในผู้ป่วยเด็กที่จะทำ allogenic HSCT เป็นข้อมูลที่ใกล้เคียงกันกับในเด็กที่จะทำ autologous HSCT ดังนั้นคำแนะนำสำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงเป็นคำแนะนำเดียวกันกับผู้ป่วยเด็กที่จะทำ autologous HSCT โดยทั่วไปผู้ป่วยเหล่านี้จะได้รับการดูแลรักษาอย่างใกล้ชิดในโรงพยาบาลในช่วงที่มีความเสี่ยงสูง และมักจะได้รับยาปฏิชีวนะรักษาอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักจะมีภาวะต่างๆ ที่อาจจะส่งผลต่อประสิทธิผลและผลข้างเคียงของการให้ยาป้องกันการติดเชื้อได้ เช่น ได้รับยาป้องกันการติดเชื้อมาก่อน ในกรณี AML หรือ relapsed ALL มีภาวะ prolonged neutropenia หรือมีภาวะ graft-versus-host disease ทำให้ได้รับยากดภูมิคุ้มกันเพิ่มเติม เป็นต้น


คำแนะนำที่
6 ในกรณีที่ให้ยาป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรีย แนะนำยา levofloxacin เป็นยาหลัก(คำแนะนำระดับ strong คุณภาพของหลักฐานระดับ moderate)

คำอธิบาย หลักการให้ยาป้องกันการติดเชื้อมีเป้าหมายเพื่อป้องกันเชื้อแบคทีเรียที่รุนแรงหรือรักษาได้ยาก จากข้อมูลพบว่า fluoroquinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole และ cephalosporins มีประสิทธิภาพในการป้องกันการติดเชื้อในกระแสเลือดได้ การศึกษาระยะหลังส่วนใหญ่สนใจยาในกลุ่ม fluoroquinolones ซึ่ง levofloxacin มีข้อมูลแสดงให้เห็นประโยชน์และสามารถครอบคลุมเชื้อก่อโรคที่สำคัญในผู้ป่วยเด็กที่มีความเสี่ยงสูงได้ ในกรณีที่ไม่สามารถใช้ levofloxacin แนะนำให้ใช้ ciprofloxacin เป็นยาทางเลือก แม้ว่าจะด้อยกว่า levofloxacin ด้านประสิทธิภาพการออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียกรัมบวกรวมถึงเชื้อในกลุ่ม viridans group Streptococci การใช้ในยากลุ่ม fluoroquinolones ควรอธิบายผู้ปกครองถึงผลข้างเคียงที่จะเกิดขึ้นได้ สำหรับ trimethoprim-sulfamethoxazole นั้นไม่แนะนำ เนื่องจากข้อมูลจากการศึกษามีอคติสูง มีความเสี่ยงที่จะเกิดการดื้อยาของเชื้อประจำถิ่น และมีผลข้างเคียงกดไขกระดูก อย่างไรก็ตาม การตัดสินใจเลือกยาสำหรับป้องกันการติดเชื้อต้องคำนึงถึงระบาดวิทยาของเชื้อดื้อยาในพื้นที่เป็นสำคัญ


คำแนะนำที่
7 ในกรณีที่ให้ยาป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรีย แนะนำให้ยาเฉพาะช่วงที่มี severe neutropenia (ANC < 500 /µL) (คำแนะนำระดับ weak คุณภาพของหลักฐานระดับ low) 

คำอธิบาย ไม่มีการศึกษาที่ให้ข้อมูลที่เหมาะสมในการเริ่มและหยุดยาป้องกันการติดเชื้อ คณะผู้จัดทำแนะนำให้ยาเฉพาะในช่วงที่มีภาวะ severe neutropenia (ANC < 500 /µL) เพื่อต้องการจำกัดระยะเวลาการใช้ antibacterial prophylaxis ให้สั้นที่สุด


การนำแนวทางเวชปฏิบัตินี้ไปใช้ ควรคำนึงถึงประโยชน์ที่จะได้รับจากการป้องกันการติดเชื้อและผลข้างเคียงจากการเพิ่มขึ้นของเชื้อดื้อยา การเลือกใช้ยาปฏิชีวนะจะต้องทราบระบาดวิทยาของเชื้อแบคทีเรียก่อโรคในพื้นที่ รวมถึงรูปแบบของการดื้อยาด้วย สำหรับประเทศไทย มีข้อมูลจากการศึกษาในปี พ.ศ.
2550-2552 ในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งจำนวน 146 คน พบภาวะ febrile neutropenia 305 ครั้ง มีการติดเชื้อในกระแสเลือด 30 ครั้ง ส่วนใหญ่เป็นแบคทีเรียกรัมลบร้อยละ 86.7 เช่น A. baumannii (ร้อยละ 27.6) P. aeruginosa (ร้อยละ 16.7) E. Coli (ร้อยละ 10) เป็นแบคทีเรียกรัมบวกร้อยละ 6.7 และเชื้อราร้อยละ 6.73 ส่วนการศึกษาในช่วงปี พ.ศ. 2548-2556 ในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งจำนวน 179 คน มีภาวะ febrile neutropenia 214 ครั้ง ตรวจพบเชื้อก่อโรคร้อยละ10.8 พบว่า มีอัตราการติดเชื้อแบคทีเรียกรัมบวกร้อยละ 35 แบคทีเรียกรัมลบร้อยละ 17 และพบไวรัสไข้หวัดใหญ่ร้อยละ 484 ดังนั้นหากพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะในกลุ่มผู้ป่วยที่แนะนำ การเลือกยาในกลุ่ม fluoroquinolones ก็จะสามารถครอบคลุมเชื้อก่อโรคส่วนใหญ่ได้ นอกจากนี้เมื่อตัดสินใจใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อแล้ว ควรสำรวจความชุกของเชื้อดื้อยาอย่างใกล้ชิดและเฝ้าระวังผลข้างเคียงจากการใช้ยา



เอกสารอ้างอิง

1. Lehrnbecher T, Fisher BT, Phillips B, et al. Guideline for Antibacterial Prophylaxis Administration in Pediatric Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical Infectious Diseases [Internet]. 2019 [cited 2019 Nov 29];(ciz1082).
2. Alexander S, Fisher BT, Gaur AH, et al. Effect of Levofloxacin Prophylaxis on Bacteremia in Children with Acute Leukemia or Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(10):995-1004.
3. Wangirapan A, Natesirinilkul R, Thanarattanakorn P, Charoenkwan P. Bacteremia in oncologic pediatric patients with febrile neutropenia at Chiang Mai University Hospital between 2007 and 2009. Chiang Mai Medical Journal. 2012;51(3):71-8.
4. Vathana N, Thitipolpun S, Buaboonnam J, et al. Prevalence of pathogens in pediatric cancer patients with febrile neutropenia. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2017;48 Suppl 2:151–60.