พญ.ตวงพร ตุรงค์สมบูรณ์
ศ.พญ.กุลกัญญา โชคไพบูลย์กิจ
มีการศึกษาแบบ systematic review เปรียบเทียบระหว่างการรักษาผู้ป่วยวัณโรค Hr-TB และผู้ป่วยวัณโรคที่ไม่ดื้อยา โดยการใช้สูตรการรักษาแบบมาตรฐานสำหรับผู้ป่วยวัณโรครายใหม่ขององค์การอนามัยโลก (WHO) คือisoniazid + rifampicin + pyrazinamide + ethambutol (HRZE) พบว่า ผู้ป่วยวัณโรค Hr-TB นั้นมีผลการรักษาที่แย่กว่าผู้ป่วยที่ไม่ดื้อยาคือ มีการรักษาล้มเหลว (treatment failure) ที่สูงกว่า (ร้อยละ 11 เทียบกับร้อยละ 1) มีการกลับเป็นซ้ำ (relapse) ที่สูงกว่า (ร้อยละ 10 เทียบกับร้อยละ 5) และมีเชื้อดื้อยาเกิดขึ้นมากกว่า (ร้อยละ 8 เทียบกับร้อยละ0.3)3
WHO ได้มีการจัดตั้ง Guideline Development Group ขึ้นในปี ค.ศ. 2015 และได้มีการรวบรวมการศึกษาที่มีเกี่ยวกับการรักษาผู้ป่วยวัณโรค Hr-TB อย่างไรก็ตาม ไม่พบการศึกษาใดที่เป็น randomized controlled trial หรือ cohort ที่มีการใช้ fluoroquinolones เป็นการรักษามาตรฐานในผู้ป่วยวัณโรค Hr-TB ดังนั้นคณะทำงานจึงได้ใช้วิธีการศึกษาข้อมูลในผู้ป่วย Hr-TB แต่ละราย ที่ได้รับการรักษาด้วยสูตรยาต่างๆ (individual-patient data) ในระหว่างเดือนมกราคม ค.ศ. 2000 ถึงเมษายน ค.ศ. 2019 เป็นผู้ป่วย Hr-TB 5,418 ราย จากแหล่งข้อมูล 33 แหล่งทั่วโลก เพื่อนำมาศึกษา และกำหนดเป็นแนวทางการรักษาต่อไป
คำแนะนำของ WHO
ในผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันว่าเป็นวัณโรคชนิดที่ไม่ดื้อต่อ rifampin แต่ดื้อต่อ isoniazid (Hr-TB) ให้ทำการรักษาด้วย rifampicin, ethambutol, pyrazinamide และ levofloxacin ทั้ง 4 ตัว เป็นระยะเวลาทั้งหมด 6 เดือน (6REZ-Lfx) [conditional recommendation, very low certainty in the estimate of effect] หมายเหตุ: - หากมียารักษาวัณโรคแบบเม็ดรวม (isoniazid-rifampicin-ethambutol-pyrazinamide) อาจนำมาใช้ได้เพื่อลดจำนวนเม็ดยาที่ผู้ป่วยต้องได้รับ (6HREZ-Lfx) เนื่องจากปัจจุบันไม่มียาเม็ดรวมที่มีเฉพาะ rifampicin-ethambutol-pyrazinamide - ไม่แนะนำให้เพิ่ม streptomycin หรือยาฉีดชนิดอื่นๆ ในสูตรยาที่ใช้รักษา [conditional recommendation, very low certainty in the estimate of effect] |
ข้อพิจารณาในการปฏิบัติ
ลักษณะผู้ป่วย ข้อแนะนำในการใช้ยาสูตร 6(H)REZ-Lfx นั้น ให้ใช้ได้เฉพาะในผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันแล้วว่าเป็น Hr-TB และหากทำได้ ควรทำการทดสอบความไวของเชื้อต่อยา fluoroquinolone และ pyrazinamide ก่อนเริ่มทำการรักษาด้วย โดยการเริ่มการรักษาอาจแตกต่างกันในสถานการณ์ดังนี้
ความสามารถในการตรวจวินิจฉัย เป้าหมายของการรักษาวัณโรคคือ การหายขาดจากโรคโดยไม่กลับมาเป็นซ้ำอีก ลดการแพร่เชื้อให้ผู้อื่น และป้องกันการเกิดเชื้อดื้อยา เนื่องจากจำนวนผู้ป่วยที่มีเชื้อวัณโรค Hr-TB นั้นมีมากกว่า MDR-TB การตรวจความไวของเชื้อต่อยา isoniazid และ rifampicin จึงควรเป็นการตรวจที่สามารถทำได้ทั่วไป เพื่อใช้ประกอบในการตัดสินใจเพื่อเลือกผู้ป่วยที่จะได้รับสูตรยา 6(H)REZ-Lfx โดยอย่างน้อยที่สุดผู้ป่วยควรได้รับการตรวจทางโมเลกุลเพื่อหาความไวของเชื้อต่อยา rifampicin เช่น Xpert MTB/RIF และ line probe assays (LPA) ก่อนเริ่มยา และหากทำได้ควรทำการทดสอบความไวของเชื้อต่อยา fluoroquinolone ด้วย
จากการสำรวจทั่วโลก พบว่าการดื้อยา fluoroquinolone ในผู้ป่วยวัณโรคที่ไวต่อยา rifampicin นั้นมีจำนวนน้อย4 อย่างไรก็ตาม การสำรวจความชุกของการดื้อยา fluoroquinolone ในแต่ละประเทศนั้นจะมีส่วนช่วยในการกำหนดแนวทางการรักษาของแต่ละประเทศ
เมื่อสงสัย หรือตรวจพบว่าผู้ป่วยมีการดื้อยาอื่นๆ เพิ่มเติม (โดยเฉพาะดื้อยา fluoroquinolone และ pyrazinamide) อาจต้องมีการปรับเปลี่ยนสูตรยาเฉพาะสำหรับผู้ป่วยแต่ละคน
การดูแลและติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิดนั้น มีความสำคัญในการช่วยให้ผู้ป่วยกินยาอย่างต่อเนื่อง และช่วยให้สามารถวินิจฉัยผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อยาได้อย่างรวดเร็ว โดยผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา ควรได้รับการตรวจความไวของเชื้อต่อยา fluoroquinolone และ rifampicin ซ้ำ และทำการปรับเปลี่ยนสูตรยาตามผลการตรวจที่เปลี่ยนแปลงไป
เด็ก ประชาการที่ใช้ในการศึกษา มีเพียงร้อยละ 2 ที่เป็นเด็ก จึงไม่สามารถบอกถึงผลการรักษาที่อาจมีความแตกต่างกับผู้ใหญ่ได้ อย่างไรก็ตาม สูตรการรักษานี้ในเด็กน่าจะปลอดภัย เนื่องจากยาที่ใช้ก็เป็นยาที่ใช้ในผู้ป่วยเด็กมาเป็นเวลาหลายปีแล้ว
ผู้ป่วยที่โรคมีความรุนแรง การรักษาด้วย (H)RZE-Lfx ต่อไปเป็นระยะเวลานานกว่า 6 เดือน สามารถพิจารณาให้ในผู้ป่วยที่โรคมีความรุนแรง เช่น มีโพรงในปอด หรือผู้ป่วยที่ยังตรวจพบเชื้อในเสมหะหลังเริ่มการรักษาไปแล้ว 3 เดือน แต่การรักษาเป็นระยะเวลาที่นานขึ้น ก็เป็นความเสี่ยงที่จะเกิดผลข้างเคียงต่อยามากขึ้นเช่นกัน
ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับยาต้านไวรัสนั้น การเพิ่มระยะเวลาการรักษาวัณโรคนั้นไม่ได้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษา อย่างไรก็ตาม เป้าหมายสำคัญคือการเริ่มยาต้านไวรัส HIV ภายใน 8 สัปดาห์หลังเริ่มการรักษาวัณโรค สูตรยา 6(H)RZE-Lfx
วัณโรคนอกปอด ไม่มีข้อมูลการศึกษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่การใช้ยาสูตรนี้น่าจะได้ผลเช่นกัน อย่างไรก็ตามควรมีการปรึกษาผู้เชี่ยวชาญ และติดตามการรักษาเพื่อปรับสูตรยาที่เหมาะสมในผู้ป่วยแต่ละราย
หลักฐานจากการศึกษา
สูตรยา rifampicin pyrazinamide และ ethambutol โดยมีหรือไม่มี isoniazid ได้ถูกนำมาใช้รักษาวัณโรค Hr-TB ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา หลักฐานต่างๆ ที่ได้ทำการศึกษาเพื่อสร้างแนวทางการรักษานี้
ระยะเวลาการให้ (H)RZE การวิเคราะห์เปรียบเทียบระหว่างการให้ยาสูตร (H)RZE เป็นระยะเวลา 6 เดือน และมากกว่า 6 เดือน พบว่าการให้ยาที่ระยะเวลา 6 เดือน มีแนวโน้มที่การรักษาจะสำเร็จมากกว่า โดยการวิเคราะห์เพิ่มเติมไม่พบความแตกต่างของผลการรักษาระหว่างผู้ป่วยทั้ง 2 กลุ่มอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม ไม่มีในการศึกษาถึงข้อมูลเรื่องการให้ยารักษาแบบไม่ต่อเนื่อง เช่น การให้กินยาวันเว้นวัน นอกจากนี้มีการศึกษาถึงระยะเวลาการให้ยา pyrazinamide ว่าสามารถให้ยาในระยะเวลาที่สั้นลงได้หรือไม่ แต่ผลการศึกษาพบว่าการให้ยา pyrazinamide เป็นระยะเวลาน้อยกว่า 3 เดือน สัมพันธ์กับผลการรักษาที่แย่ลง แม้จะมีการเพิ่ม streptomycin เข้าไปในสูตรการรักษาด้วยก็ตาม (aOR, 0.4; 95%CI 0.2-0.7) ในผู้ป่วย 118 คนที่ได้รับยาสูตรที่มี fluoroquinolone และได้รับ pyrazinamide เป็นระยะเวลาน้อยกว่า 4 เดือน พบว่ามีแนวโน้มที่จะทำการรักษาได้สำเร็จมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาสูตร 6(H)RZE แต่เป็นความแตกต่างที่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ
ระยะเวลาการให้ levofloxacin ในผู้ป่วยจำนวน 214 คนที่ได้รับยาสูตร (H)RZE ร่วมกับ levofloxacin มีค่ามัธยฐานของระยะเวลาการให้ยา levofloxacin คือ 6.1 เดือน และ RZE คือ 9 เดือน ดังนั้นระยะเวลาการรักษาโดยรวมจึงขึ้นอยู่กับการได้รับ levofloxacin จนครบ 6 เดือนเป็นหลัก
การเกิดเชื้อดื้อยา การวิเคราะห์พบว่าพบการเกิดเชื้อดื้อต่อยา rifampicin ขึ้นใหม่ มีน้อยกว่าในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาสูตร 6(H)RZE (ร้อยละ 0.6) เมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา > 6(H)RZE (ร้อยละ 4.3) แต่ความแตกต่างนี้อาจเกิดจากกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยานานกว่า 6 เดือน เป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีความรุนแรงของโรคมากกว่า เช่น มีโพรงในปอด หรือตรวจพบเชื้อในเสมหะนาน อย่างไรก็ตามจำนวนผู้ป่วยทั้ง 2 กลุ่มนี้มีปริมาณน้อย และผลความแตกต่างนี้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (aOR, 0.2; 95%CI 0.02-1.70)
ผลข้างเคียง การศึกษานี้ไม่ได้มีการประเมินเรื่องผลข้างเคียงของการรักษา เนื่องจากไม่มีการรายงานที่เป็นมาตรฐาน อย่างไรก็ตาม ได้มีการศึกษาผลข้างเคียงในผู้ป่วย 2 รายจากสหรัฐอเมริกา ที่คาดว่าจะเกิดภาวะตับอักเสบจากการใช้ยาสูตร 6(H)RZE7 โดยภาวะตับอักเสบนั้น ทั่วไปสามารถพบได้ในการรักษาวัณโรค และยังมีรายงานภาวะตับอักเสบในผู้ป่วยที่ได้รับ rifampicin และ pyrazinamide เป็นระยะเวลา 2 เดือนเพื่อรักษาวัณโรคระยะแฝง ซึ่งพบได้มากกว่าเมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับ isoniazid เพียงตัวเดียว แต่ไม่มีข้อมูลเปรียบเทียบระหว่างผู้ป่วยที่ได้ยาสูตร 6HRZE และ 6RZE
การเพิ่ม fluoroquinolone ในสูตรยา ในผู้ป่วย Hr-TB พบว่าผลสำเร็จของการรักษานั้นดีกว่าในกลุ่มผู้ที่มีการเพิ่ม fluoroquinolone ในสูตรยา (H)RZE เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้เพิ่ม fluoroquinolone (aOR, 2.8; 95%CI 1.1-7.3) และจำนวนผู้ป่วยที่เสียชีวิตก็ลดลง (aOR, 0.4; 95%CI 0.2-1.1) การเกิดเชื้อวัณโรคดื้อยาหลายขนานก็ลดลงเช่นกัน (aOR, 0.1; 95%CI 0.01-1.2)
การเพิ่ม streptomycin ในสูตรยา การวิเคราะห์พบว่าการเพิ่ม streptomycin นานถึง 3 เดือน ในสูตรยา HRZE ร่วมกับการให้ยา pyrazinamide น้อยกว่า 4 เดือนนั้น ลดความน่าจะเป็นที่การรักษาจะได้ผลสำเร็จ (aOR, 0.4; 95%CI 0.2-0.7) การเพิ่ม streptomycin ในสูตรยา ไม่ได้ช่วยลดการเสียชีวิตในผู้ป่วยอย่างมีนัยสำคัญ และไม่มีข้อมูลในการใช้ยาฉีดอื่นๆ เช่น kanamycin, amikacin
ผลการรักษา ข้อจำกัดหนึ่งของการศึกษานี้คือประชากรที่นำมาศึกษานั้นมีความหลากหลาย และไม่สามารถควบคุมได้ เช่น สูตรยาที่ใช้ในการรักษา และความรุนแรงของโรค ผลการรักษาในผู้ป่วยที่มีรอยโรคเป็นโพรง มีการตรวจพบเชื้อในเสมหะเป็นระยะเวลานาน และผู้ที่เคยได้รับการรักษาวัณโรคมาก่อน ด้วยสูตรยา ≥ 6(H)RZE ร่วมกับการเพิ่ม pyrazinamide 3 เดือน และเพิ่ม streptomycin 1-3 เดือน พบว่าได้ผลการรักษาที่ไม่ดี อย่างไรก็ตาม มีจำนวนผู้ป่วยในกลุ่มนี้น้อย ทำให้ยากต่อการสรุปผลที่ชัดเจน